Eine klinische Prüfung zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Behandlungskombinationen einschließlich einer Immuntherapie zur Verringerung der Tumorgröße vor einer Operation bei Personen mit Leberkrebs (hepatozellulärem Karzinom)

1. Warum ist die klinische Prüfung GO44457 erforderlich?

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste Form von Leberkrebs. Einige PatientInnen können mit einer Operation behandelt werden, die man als Leberresektion bezeichnet. Diese Art von HCC wird auch als „resezierbares“ oder „operables“ HCC bezeichnet, was bedeutet, dass der Tumor operativ entfernt werden kann. Dennoch kann bei 2 von 3 Personen mit HCC keine Operation durchgeführt werden, da der Tumor oftmals zu groß ist. Es können sich Krebszellen von dem Tumor lösen und in anderen Teilen des Körpers wachsen. Diese Form von Metastasen werden als Mikrometastasen bezeichnet, wenn sie zu klein sind, um auf bildgebenden Scans sichtbar zu sein. Haben HCC-Patienten Mikrometastasen, kann das HCC nach der Operation zurückkehren. Das Risiko, dass der Krebs nach der Operation zurückkehrt, ist bei Patienten mit großen Tumoren oder Mikrometastasen hoch.

Bei anderen Krebsarten können die Tumore durch eine Behandlung vor der Operation (sogenannte „neoadjuvante Behandlungen“) verkleinert und die Mikrometastasen vernichtet werden. Vor der Operation durchgeführte Behandlungen sind für HCC-Patienten erforderlich, damit Betroffene mit größeren Tumoren operiert werden können und damit auch das Risiko verringert wird, dass der Krebs nach der Operation wieder zurückkehrt. Behandlungen, die dem Immunsystem bei der Vernichtung von Krebszellen helfen (auch „Krebsimmuntherapien“ genannt), waren bei der Behandlung von HCC, die gewachsen sind oder sich im Körper ausgebreitet haben, nachweislich wirksam. Krebsimmuntherapien funktionieren möglicherweise auch gut als Behandlungen vor der Operation (man spricht dann von sogenannten neoadjuvanten Behandlungen). Zudem kann die krebshemmende Aktivität verstärkt werden, wenn verschiedene Behandlungen (Krebsimmuntherapien-Kombinationen) gleichzeitig verabreicht werden.

Das Ziel dieser klinischen Prüfung ist es, die (guten und schlechten) Wirkungen verschiedener Kombinationen von Krebsimmuntherapien als HCC-Behandlungen, die vor der Operation durchgeführt werden, zu vergleichen. Die Gesundheitsbehörden haben die Kombinationen nicht als neoadjuvante HCC-Behandlungen genehmigt. Darum werden sie in dieser Prüfung als „in der Erprobung befindliche medikamentöse Behandlungen“ (kurz „Prüfbehandlungen“) bezeichnet.

2. Wie läuft die klinische Prüfung GO44457 ab?

In diese klinische Prüfung werden Personen mit einem HCC aufgenommen. Teilnehmen können Personen, bei denen ein HCC diagnostiziert wurde, das operativ entfernt werden kann, und die bislang keine Behandlung für das HCC erhalten haben. Personen, die an dieser klinischen Prüfung teilnehmen (TeilnehmerInnen), erhalten bis zu 3 Behandlungsrunden (einmal alle 3 Wochen, sogenannte Behandlungszyklen) mit einer von mehreren Krebsimmuntherapien-Kombinationen (bestehend aus mindestens einem Immuntherapeutikum), es sei denn, die TeilnehmerInnen haben inakzeptable Nebenwirkungen. Etwa 1 Monat nach dem dritten Behandlungszyklus kann der Teilnehmer operiert werden. Nach der Behandlung haben die TeilnehmerInnen in den nächsten 2 Jahren alle 4 Monate Besuchstermine im Prüfzentrum mit dem Prüfarzt. Bei diesen Besuchsterminen wird untersucht, wie die TeilnehmerInnen auf die Behandlung ansprechen und ob Nebenwirkungen auftreten. Die Teilnahme an der klinischen Prüfung dauert insgesamt ungefähr 2–3 Jahre, einschließlich der Besuchstermine zur Nachbeobachtung, je nachdem, wie gut die Behandlung wirkt und ob Nebenwirkungen auftreten. Die TeilnehmerInnen können die Prüfbehandlung jederzeit abbrechen und die Prüfung jederzeit verlassen.

3. Was sind die wichtigsten Endpunkte der klinischen Prüfung GO44457?

Der wichtigste Endpunkt der klinischen Prüfung (das Hauptergebnis, das in der Prüfung bewertet wird, um festzustellen, ob die jeweilige Krebsimmuntherapie-Kombination gewirkt hat) ist die Anzahl der TeilnehmerInnen, bei denen nach der Behandlung im Vergleich zur Tumorgröße vor der Behandlung weniger als ein Zehntel des Krebses übrig ist. Dies wird als „bedeutendes pathologisches Ansprechen“ bezeichnet.

Weitere Endpunkte der klinischen Prüfung umfassen Folgendes:

• Anzahl der TeilnehmerInnen, bei denen kein Krebs mehr übrig ist (vollständiges pathologisches Ansprechen)
• Zeitspanne zwischen der Operation und dem Wiederauftreten des Krebses (rezidivfreies Überleben)
• Zeitspanne zwischen dem Beginn der Prüfung und der Verschlechterung der Krebserkrankung (ereignisfreies Überleben)
• Wie lange die TeilnehmerInnen überleben (Gesamtüberleben)
• Anzahl der TeilnehmerInnen, deren Krebserkrankung vor der Operation entweder nicht nachweisbar ist oder sich verkleinert hat (objektive Ansprechrate)
• Anzahl, Art und Schwere etwaiger Nebenwirkungen

4. Wer kann an dieser klinischen Prüfung teilnehmen?

Personen, die über 18 Jahre alt sind und bereit sind, zu Beginn der Prüfung eine Tumorgewebeprobe (eine Probe, die während einer sogenannten „Kernnadelbiopsie“ entnommen wird) bereitzustellen, können an dieser Prüfung teilnehmen.

Personen können möglicherweise nicht an dieser Prüfung teilnehmen, wenn sie:

• an einer seltenen HCC-Form leiden (wie fibrolamellärem HCC und sarkomatoidem HCC),
• zuvor bestimmte Behandlungen erhalten haben, einschließlich Krebsimmuntherapien,
• bestimmte andere Erkrankungen haben, einschließlich Lebererkrankungen, Bluthochdruck, Autoimmunerkrankungen, Infektionen, oder innerhalb der letzten 5 Jahre eine andere Krebsart hatten, schwanger sind, stillen oder planen, während oder kurz nach der Prüfung schwanger zu werden.

5. Welche Behandlung erhalten die TeilnehmerInnen in dieser klinischen Prüfung?

Die TeilnehmerInnen erhalten eine Kombination von Krebsimmuntherapien (wie Atezolizumab plus Bevacizumab mit oder ohne Tiragolumab oder RO7247669 plus Bevacizumab) als Infusion in eine Vene. Die TeilnehmerInnen werden nach dem Zufallsprinzip und in Abhängigkeit der Sicherheitskriterien, die sie erfüllen, und der verfügbaren Gruppen einer Krebsimmuntherapie-Kombination zugewiesen. Wenn drei Krebsimmuntherapie-Kombinationen verfügbar sind, liegt die Wahrscheinlichkeit, einer Krebsimmuntherapie-Kombination zugeteilt zu werden, bei 33 %. Da es sich um eine offene klinische Prüfung handelt, wissen alle Beteiligten, auch die TeilnehmerInnen und der Prüfarzt, welche Behandlung die TeilnehmerInnen im Rahmen der klinischen Prüfung erhalten.

6. Ist die Teilnahme an dieser klinischen Prüfung mit Risiken oder einem Nutzen verbunden?

Die Sicherheit oder Wirksamkeit der Prüfbehandlung oder Anwendung ist zum Zeitpunkt der klinischen Prüfung möglicherweise noch nicht vollständig bekannt. Die meisten klinischen Prüfungen bergen gewisse Risiken für die Studienteilnehmenden. Allerdings sind diese Risiken nicht unbedingt größer als die bei der routinemäßigen medizinischen Versorgung oder dem natürlichen Fortschreiten der Erkrankung. Personen, die an der klinischen Prüfung teilnehmen möchten, werden über alle Risiken und den Nutzen der Teilnahme sowie über alle zusätzlichen Verfahren, Untersuchungen und Beurteilungen, die vorgesehen sind, aufgeklärt. Diese Informationen werden alle in der sogenannten Patienteninformation und Einwilligungserklärung beschrieben (ein Dokument, das Personen die Informationen liefert, die sie benötigen, um eine fundierte Entscheidung für oder gegen eine freiwillige Teilnahme an der klinischen Prüfung zu treffen).

Risiken im Zusammenhang mit den in der klinischen Prüfung angewendeten Medikamente
Bei den TeilnehmerInnen kann die Operation, die eine Heilung darstellen könnte, verzögert werden und bei ihnen können Nebenwirkungen (unerwünschte Wirkungen einer medizinischen Behandlung) durch die in dieser klinischen Prüfung verwendeten Medikamente auftreten. Nebenwirkungen können leicht bis schwer und sogar lebensbedrohlich sein und von Person zu Person unterschiedlich ausfallen. Die TeilnehmerInnen werden über die bekannten Nebenwirkungen von Krebsimmuntherapien und über mögliche Nebenwirkungen basierend auf Untersuchungen am Menschen und im Labor sowie basierend auf Erkenntnissen von ähnlichen Medikamenten informiert. Die Krebsimmuntherapien werden als Infusion in eine Vene (intravenöse Infusion) verabreicht. Die TeilnehmerInnen werden über bekannte Nebenwirkungen der intravenösen Infusion informiert.

Mit der klinischen Prüfung verbundener möglicher Nutzen
Der Gesundheitszustand der TeilnehmerInnen kann sich durch die Teilnahme an der klinischen Prüfung verbessern oder auch nicht. Die im Rahmen der klinischen Prüfung erhobenen Daten helfen möglicherweise in Zukunft anderen Personen mit ähnlichen Erkrankungen.